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Nature子刊:增強巨噬細胞吞噬能力促進抗癌固有免疫反應和適應性免疫反應
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2020-05-05 09:22:01  責任編輯:  瀏覽次 ]

 德克薩斯大學(UT)西南醫學中心的科學家們進行的一項新研究表明,一種免疫治療藥物組合可以促使一些免疫細胞吞噬癌細胞,并提醒其他細胞攻擊腫瘤,這種藥物的組合可以使患有一種叫做膠質母細胞瘤的致命腦癌的老鼠長期處于緩解狀態。這一發現發表近日發表在Nature Communications上,它可能會帶來新的治療方法,可能會顯著延長人類膠質母細胞瘤患者的生存期。即使使用目前最先進的治療方法,膠質母細胞瘤患者的平均生存期也只能延長15個月。


 免疫系統有兩個分支:一個是先天免疫系統,這是一個進化較早的系統,它不斷地掃描身體,并通過一個稱為吞噬作用的過程"吃掉"外來入侵者,如細菌或病毒:另一個是適應性免疫,它提供了一個更有針對性和更強的反應,基于從以前接觸過的病原體中獲得的記憶。這些分支在一定程度上重疊:例如,先天免疫系統訓練適應性免疫系統,讓它知道如何利用遇到的潛在病原體來集中它的精力以對目標發動攻擊。


 近年來,研究人員在利用免疫系統抗擊某些癌癥方面取得了相當大的成功,他們開發出了一些藥物,極大地延長了患者的生存期。然而,這項研究的領導者,UT西南醫學中心放射腫瘤學助理教授Wen Jiang博士解釋說,這些努力主要集中在適應性免疫上。


 一些正在研發的藥物旨在通過阻斷CD47來增強先天免疫系統對抗癌癥的能力。CD47是一種蛋白質,許多癌細胞表面都有這種蛋白質,它的功能是發出"不要吃我"的信號。膠質母細胞瘤(GBM)是成人最常見的原發性中樞神經系統惡性腫瘤,也是Jiang在臨床治療中經常治療的一種癌癥。但是這些藥物在臨床試驗中的結果讓人困惑,Jiang說盡管它們在治療血癌(如白血病)方面顯示出了希望,但在治療實體瘤方面的表現卻令人失望。


 為了提高GBM患者的存活率,Jiang和他的同事們尋找了鼓勵先天免疫細胞吃掉GBM細胞的方法,這不僅直接破壞了這些細胞,而且有助于訓練適應性免疫系統繼續攻擊。


 研究人員首先測試了CD47單克隆抗體(粘附并掩蓋CD47的蛋白質)在GBM細胞上的作用。雖然這種藥劑確實促進了吞噬細胞對癌細胞的吞噬,但Jiang說"這種作用并不明顯,沒什么好吹噓的。"


 接下來,他和他的同事測試了一種名為替莫唑胺(TMZ)的藥物,可以增加癌細胞的"吃我"信號,這種藥物已有十年歷史,是大多數GBM治療方案的主要成分。該藥物激活癌細胞的應激反應,使免疫系統更有可能消除它們。雖然這種藥物也增加了癌細胞的吞噬作用,但是這些結果也很平淡。Jiang也是德克薩斯大學西南醫學中心Harold C. Simmons綜合癌癥中心的成員。


 Jiang和他的同事們隨后推斷,由于這兩種藥物使用完全不同的機制,它們可能會產生更多的共同反應。果然,當兩種藥物同時使用時,它們似乎協同作用,促使吞噬細胞吃掉的GBM細胞比單獨使用這兩種藥物多得多。進一步的實驗表明,一旦吞噬細胞吃掉了它們的癌變獵物,它們就會利用這些腫瘤細胞的成分來刺激免疫系統的T細胞(主要的適應性免疫細胞,與癌癥作斗爭)來殺死更多的GBM細胞。


 當研究人員在GBM小鼠模型中測試這種聯合療法時,它成功地縮小了腫瘤并延長了壽命。然而,隨著時間的推移,腫瘤細胞發展出一種不同的方式來逃避免疫系統,方法是增加一種叫做PD-L1的蛋白質的產量,這種蛋白質可以保護腫瘤細胞免受T細胞的攻擊。為了阻止這種變化,研究人員添加了一種針對這種蛋白質的叫做抗PD-1的抗體。這種包括三組分的方案--抗CD47抗體、TMZ和抗PD-1抗體--極大地延長了動物的生存期。這些動物中大約有55%在研究過程中沒有死亡,這種情況類似于病人的長期緩解。Jiang補充道,他和他的同事們希望盡快在臨床試驗中對這種方法進行人體試驗。


 Jiang說:"如果一種新的治療方法能將患者的生存期延長一到兩個月,這將是一種轟動一時的藥物。而在這里,我們討論的是可能治愈的相當大比例的患者。連接先天免疫系統和適應性免疫系統可能是GBM的一大進步。"


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